Sau khi bình định được Đông Đột Quyết, Đường Thái Tông lại hướng ánh nhìn về vùng Tây Vực. Ở đất Thanh Hải khi ấy tồn tại một bộ tộc do người Khương và người Tiên Ti hòa hợp mà thành, gọi là Thổ Dục Hồn. Dưới thời Tùy Dạng Đế, để khai thông con đường sang Tây Vực, triều Tùy từng phát binh chinh phạt Thổ Dục Hồn, chiếm toàn bộ lãnh thổ của họ, thu vào bản đồ nhà Tùy.
Nhưng đến lúc thiên hạ bạo loạn cuối thời Tùy, Phục Doãn Khả Hãn của Thổ Dục Hồn đã tiến quân trở về, chiếm lại vùng đất cũ.
Vào buổi đầu của nhà Đường, quan hệ giữa Thổ Dục Hồn và triều Đường vốn rất hữu hảo. Thậm chí khi Đường Cao Tổ mới khởi binh, ông từng để Thổ Dục Hồn hỗ trợ từ phía tây, tấn công thế lực của Lý Quỹ.
Nhưng đến những năm đầu niên hiệu Trinh Quán, Thổ Dục Hồn nhiều lần đánh cướp vùng biên giới của Đại Đường. Ban đầu, Đường Thái Tông vẫn giữ thái độ khoan dung. Trước các vụ cướp bóc của Thổ Dục Hồn, ông chỉ phái sứ thần sang khiển trách, đồng thời cho gọi khả hãn Mộ Dung Phục Doãn vào Trường An để triều cống.
Mộ Dung Phục Doãn lấy cớ bệnh tật nên không đến, nhưng lại thay con trai là Mộ Dung Tôn Vương cầu hôn, xin được cưới công chúa của Đại Đường. Đường Thái Tông đồng ý, nhưng cũng đặt điều kiện rằng Mộ Dung Tôn Vương phải đích thân đến Trường An để cầu hôn.
Cuối cùng thì Mộ Dung Tôn Vương không đến. Vì vậy, hôn ước bị hủy bỏ.
Mộ Dung Phục Doãn lại tiếp tục phái quân tấn công Lan Châu và Khuếch Châu (nay thuộc huyện Hóa Long, tỉnh Thanh Hải), thậm chí ông ta còn giam giữ sứ giả của Đại Đường. Đường Thái Tông nhiều lần phái đoàn sứ giả sang Thổ Dục Hồn để giải thích, khuyên răn, để hai bên có thể giữ được hòa khí, và chính hoàng đế cũng trực tiếp phân tích điều lợi và hại với sứ giả của Mộ Dung Phục Doãn. Nhưng Phục Doãn hoàn toàn không có chút ăn năn.
Đến tháng 6 năm Trinh Quán thứ tám, Đường Thái Tông quyết định giải quyết dứt điểm vấn đề Thổ Dục Hồn. Ông bổ nhiệm Đoạn Chí Huyền, Phàn Hưng làm hành quân tổng quản, cùng nhiều tướng lĩnh dẫn quân ra trận, đồng thời liên kết với các bộ lạc người Thiết Lặc và Đảng Hạng để cùng tiến đánh Thổ Dục Hồn.
Thiết Lặc là liên minh các bộ lạc nằm ở phía bắc của Đông Đột Quyết, đại khái là ở vùng Ngoại Mông. Liên minh này gồm rất nhiều bộ lạc nhỏ như Hồi Hột, Đồng La, Bạt Dã Cổ, cùng nhiều bộ tộc khác. Còn bộ tộc Đảng Hạng thì sinh sống ở khu vực gần Ninh Hạ ngày nay, họ là hậu duệ của người Khương.
Đầu tháng mười, năm Trinh Quán thứ tám, Đoạn Chí Huyền phát binh tấn công Thổ Dục Hồn, hai bên giao chiến quyết liệt. Nhà Đường với thế quân lớn mạnh, đã đánh bại Thổ Dục Hồn, buộc họ lùi về phía tây đến tám trăm dặm, mãi tới vùng phụ cận Hồ Thanh Hải.
Thế nhưng khi quân Đại Đường rút đi, Thổ Dục Hồn lại quay trở lại, họ tấn công Lương Châu (nay là Vũ Uy, tỉnh Cam Túc).
Đường Thái Tông quyết định phải giải quyết dứt điểm vấn đề Thổ Dục Hồn. Ông bổ nhiệm Lý Tĩnh và Hầu Quân Tập làm hành quân tổng quản, xuất binh tiến đánh Thổ Dục Hồn.
Bên cạnh đó, Nhậm Thành Vương Lý Đạo Tông cùng nhiều vị tướng khác cũng đồng loạt xuất quân từ bốn hướng: Cam Túc, Tân Cương, Thanh Hải và Tứ Xuyên. Lại phối hợp với các bộ lạc Đột Quyết, Thiết Lặc, cùng hưởng ứng, hợp binh bao vây, truy quét Thổ Dục Hồn.
Lý Tĩnh và Hầu Quân Tập đều là những danh tướng bậc nhất của Đại Đường, nên Thổ Dục Hồn hoàn toàn không phải là đối thủ. Khả hãn của Thổ Dục Hồn bại trận, vội dẫn quân bỏ chạy về phía tây. Trên đường tháo lui, họ còn phóng hỏa đốt sạch thảo nguyên, rồi gấp rút trốn vào vùng sa mạc (ước chừng là bồn địa Sài Đạt Mộc).
Một số tướng lĩnh nhà Đường cho rằng không thể truy kích tiếp, bởi vì quân đội không còn cỏ để làm thức ăn cho ngựa, mà địa thế vùng này có khí hậu vô cùng khắc nghiệt. Nhưng Hầu Quân Tập đã phản đối, ông chỉ ra rằng: mỗi lần quân Đại Đường rút lui, Thổ Dục Hồn lập tức quay trở lại, tiếp tục cướp bóc biên cảnh. Nay quân địch đang trong thế tan vỡ, nếu đuổi theo thì có thể tiêu diệt chúng rất dễ dàng.
Vì thế, Lý Tĩnh tiến quân theo đường bắc, còn Hầu Quân Tập tiến theo đường nam, chia binh hai hướng để truy kích và bao vây quân địch.
Trận chiến lần này cực kỳ gian khổ, Thanh Hải nằm trên cao nguyên Thanh Tạng, độ cao lớn, ngay giữa mùa hè mà vẫn còn sương giá. Quân viễn chinh Đại Đường phải tiến sâu hơn hai nghìn dặm về phía tây, dọc đường hoàn toàn không có dân cư. Người và ngựa chỉ còn cách ăn tuyết, uống nước băng tan để cầm cự. Thế nhưng họ vẫn không từ bỏ.
Đại quân của Lý Tĩnh vượt qua dãy Tích Thạch Sơn và vùng thượng nguồn Hoàng Hà, tiến thẳng đến Thả Mạt (nay là huyện Qiemo của Tân Cương). Tại đây, họ nhận được tin rằng Phục Doãn Khả Hãn chuẩn bị chạy sang Vu Điền (nay là huyện Hòa Điền). Quân Đường lập tức tiếp tục truy kích.
Trong sa mạc cát vàng không một giọt nước, binh sĩ phải rạch tĩnh mạch ngựa, lấy máu mà uống để giải khát. Cuối cùng, họ đuổi kịp Phục Doãn Khả Hãn, chém hàng nghìn quân địch, bắt sống hoàng hậu và vương tử của hắn.
Quân của Hầu Quân Tập từ phía nam truy kích đến tận Tinh Tú Hải, nơi thượng nguồn Hoàng Hà, rồi tiếp tục tiến đến Bách Hải (nay là khu vực gần hai hồ Ngạc Lăng và Trát Lăng). Sau đó, Hầu Quân Tập quay trở lại hội quân với Lý Tĩnh.
Phục Doãn Khả Hãn chạy trốn vào sa mạc, binh sĩ gần như tan tác hết. Những quyết định sai lầm của Phục Doãn Khả Hãn đã đẩy người Thổ Dục Hồn đến bước đường cùng như thế này, người xung quanh đều đã mất hết lòng tin. Các cận vệ thân tín đã giết chết Phục Doãn Khả Hãn, rồi tôn con trưởng của Phục Doãn là Mộ Dung Thuận lên làm khả hãn. Họ lập tức quay lại để đầu hàng nhà Đường.
Ngày 18 tháng 5, Lý Tĩnh dâng biểu báo tin Thổ Dục Hồn đã quy hàng. Chỉ 3 ngày sau, Đường Thái Tông ban chiếu cho phép Thổ Dục Hồn phục quốc, sắc phong Mộ Dung Thuận làm Cam Đậu Khả Hãn, rồi phái hàng nghìn quân Đường sang để giúp Thổ Dục Hồn khôi phục lại quốc gia.
Đường Thái Tông quả là một bậc hoàng đế hiếm thấy trong sử sách. Khi một quốc gia bị đánh bại, thì đa số các hoàng đế thường sẽ cho quân đến để tiến hành nô dịch, hoặc đồng hóa. Nhưng Đường Thái Tông đánh Đột Quyết và Thổ Dục Hồn để không cho họ cướp bóc vùng biên giới nữa. Khi cuộc chiến đã thành công, ông vẫn cho phép họ giữ được quốc gia của mình, đôi bên chuyển sang quan hệ hòa hảo.
